母体孕前糖尿病（PGDM）会导致子代胰腺发育受损，增加后代在儿童期和成年后患代谢性疾病的风险。尽管已有研究表明宫内高血糖会影响胎儿的胰岛细胞数量和功能，但其具体的分子机制和细胞层面的变化尚不清楚。

2025年5月，北大第一医院杨慧霞教授团队在Advanced Science（IF=14.1）在线发表了题为“Integrating Spatial and Single-Nucleus Transcriptomic Data to Assess the Effects of Intrauterine Hyperglycemia on Fetal Pancreatic Development”的研究论文。该研究利用多组学技术（单核RNA测序、空间转录组学、定量蛋白组学、代谢组学）全面评估宫内高血糖对胎儿胰腺发育的影响，揭示其潜在的分子机制和细胞互作机制，为预防和治疗相关代谢性疾病提供新的理论依据和干预靶点。

其中，美高梅官网为该研究提供定量蛋白组学技术服务。

研究策略

利用空间转录组学技术绘制了胰腺组织中基因表达的空间分布图谱，单核转录组学技术分析了不同细胞类型在宫内高血糖环境下的基因表达变化。定量蛋白组学验证胰岛素表达下降及转录因子的代偿性上调，非把代谢组学发现了PGDM母体血浆中代谢物与胎儿胰腺蛋白表达之间的潜在联系。

图1：实验设计以及工作流程图

样本类型

构建PGDM小鼠模型，交配后分别于不同胚胎发育阶段（包括E12.5、E14.5、E16.5、E18.5）收集胎鼠胰腺组织以及E18.5血浆样本

重要结论

一、PGDM对胎儿胰腺细胞异质性的影响

研究团队对E16.5和E18.5的胎鼠胰腺进行了单核RNA测序（snRNA-seq）。结果显示，E18.5中共鉴定出17种主要细胞类型（图2B-C），E16.5中共鉴定了16种主要细胞类型，并发现不同时间点（E16.5和E18.5）的主要细胞类型是一致的。聚类分析显示PGDM（E18.5）组与对照组（E18.5）之间，腺泡细胞和β细胞的显著异质性（图2D)。这些细胞类型在代谢途径上表现出显著差异，特别是在糖脂代谢相关通路中，PGDM组腺泡细胞和β细胞中富集程度显著提高。

图2： PGDM对胎儿胰腺细胞异质性的影响

二、PGDM导致胎儿胰腺出现显著的代谢应激反应

研究人员进一步研究了胎儿胰腺对代谢应激的细胞反应（图3A)，鉴定了PGDM组(E18.5)和对照组(E18.5)之间上调的差异表达基因(DEGs)，这些DEGs主要与核糖体复合物相关（图3D）。GO和KEGG分析结果表明，腺泡细胞和β细胞中上调的信号通路与细胞对代谢应激的反应有关（图3F）。透射电子显微镜（TEM）结果进一步证实了PGDM组中腺泡细胞的内质网扩张、线粒体肿胀、嵴减少（图3G），表明细胞对代谢应激的响应。

图3：PGDM导致胎儿胰腺出现显著的代谢应激反应

三、E16.5和E18.5时母体PGDM对胎儿胰腺β细胞的损害

PGDM组β_1和β_2细胞亚群中关键发育转录因子（如Pdx1、Nkx6.2、Mafa等）活性显著增强，免疫荧光染色证实了PDX1蛋白表达增加，表明存在代偿性反应以促进胰岛素合成。对E16.5和E18.5的胎鼠胰腺组织进行了定量蛋白质组学分析（由美高梅官网提供技术服务），与对照组相比，PGDM组胎鼠的胰腺中胰岛素1(ins1)蛋白表达量E16.5下调，E18.5也有下降趋势。KEGG通路分析揭示了PGDM组中与代谢和信号传导相关的多个通路的显著变化，包括叶酸一碳代谢、剪接体、类固醇激素生物合成和PI3K-Akt信号通路等（图4）。

图4：显著差异表达蛋白的KEGG通路分析

此外，CellChat分析证实了PGDM组胰岛素信号网络减弱。这些结果表明尽管转录因子代偿性激活试图弥补胰岛素合成缺陷，但母体高血糖引起的内质网-线粒体结构损伤最终导致胰岛素分泌功能受损。

四、PGDM（E16.5和E18.5）改变了腺泡细胞与多细胞簇间的相互作用

E18.5时孕鼠的血浆非靶向代谢组学分析显示与葡萄糖和脂质代谢相关的差异代谢物在PGDM孕鼠中显著上调，相关性分析揭示了母体代谢物与胎鼠胰腺中调节糖脂代谢的关键蛋白（如Erythrose和OSTC、D-Allose和HMCS2）之间有强相关性。研究人员进一步探讨了母体妊娠期间腺泡细胞与内分泌细胞间的互作机制（图5A）。CellChat分析表明，在PGDM条件下，腺泡细胞与β细胞、δ细胞、导管细胞、成纤维细胞、淋巴内皮细胞及间充质细胞间的相互作用显著增强（图4D）。空间转录组的数据进一步证实了腺泡细胞与这些细胞之间的空间邻近性（图4E-F）。

图5：PGDM改变了腺泡细胞与多细胞簇间的相互作用

五、PGDM增强了β细胞与内皮细胞（EC）之间的相互作用

研究人员进一步利用snRNA-seq数据研究了β细胞与内皮细胞（ECs）之间的潜在相互作用（图6A）。结果显示，在PGDM组中，β细胞(尤其是β_2细胞)与其他细胞类型的相互作用主要集中在内皮细胞上，而对照组则没有这种现象（图6B)。空间转录组学数据表明β_2细胞与各种内皮细胞的空间邻近性（图6C-D）。对配体-受体分析表明与对照小鼠相比，PGDM条件下，多个信号对的表达水平升高，如vegfa-vegfr2[kdr]、dlk1-notch等（图6E）。这些结果VEGF和NOTCH通路可能是PGDM组中β细胞与内皮细胞之间相互作用增强的关键因素。

图6：PGDM增强了β细胞与内皮细胞（EC）之间的相互作用

研究结论

综上所述，本研究通过多组学技术，全面解析了PGDM对胎儿胰腺发育的分子机制，包括细胞异质性增加、代谢应激反应增强、胰岛素分泌受损以及细胞间通讯和空间微环境的显著改变，为深入理解妊娠期糖尿病对后代长期代谢健康的影响机制以及寻找潜在干预靶点提供了重要依据。

青莲始终以前沿技术和专业服务，助力客户攀登科研高峰！

美高梅官网合作文章

美高梅官网深度参与众多前沿研究，与中国医学科学院、中国科学院、军事医学研究院、国家蛋白质科学中心、四川大学华西医院等顶尖科研机构通力合作，累计发表SCI论文近200篇，累计影响因子（IF）超1500。多项重磅研究成果发表于《Nature》《Science Translational Medicine》《Nature Communications》等国际顶级期刊。